物理化学研究室

超微量分析研究部門

PROJECTS

概要

私たちは、生命活動を支える分子がはたらく仕組みを、その立体的な「かたち（構造）」から解き明かし、創薬へとつなげることを目指しています。
当研究室は、核磁気共鳴（NMR）法を用いた立体構造解析を得意としており、X線回折法による結晶構造解析などでは捉えることが難しかった、比較的弱く一過性の相互作用によって形成される分子複合体の立体構造解析が可能です。さらに近年では、クライオ電子顕微鏡法を用いた巨大分子や巨大分子複合体の立体構造解析にも取り組み始めています。これら構造生物学的手法と生化学的手法を組み合わせ、主に以下の研究に取り組んでいます。

1. スプライシング反応に関わる因子の構造生物学的研究
   真核生物では、遺伝子（DNA）から転写されたmRNA前駆体には、イントロンとエキソンと呼ばれる領域が含まれています。このうち、イントロンを取り除き、エキソン同士をつなぎ合わせる反応を「スプライシング」と呼びます。スプライシングによって成熟したmRNAが作られ、そこからタンパク質が合成されます。
   私たちの体内では、発生段階や組織の違いに応じて、使用するエキソンを選択する「選択的スプライシング」が行われています。これにより、ひとつの遺伝子から複数種類の成熟mRNAが作られ、多様なタンパク質を生み出すことができます。一方、このエキソンの選択に異常が生じると、必要なタンパク質が正常に作られなくなり、さまざまな疾患につながることがあります。
   私たちは、エキソンの選択がどのような仕組みで制御されているのかを明らかにすることを目指しています。この制御には、分子同士の比較的弱く一過性の相互作用が重要な役割を果たすことがあります。当研究室では、溶液中における分子の立体構造や動きを解析できるNMR法の特長を最大限に生かし、弱い相互作用によって形成される分子複合体の立体構造を解析しています。これにより、スプライシング反応が柔軟性を保ちながら厳密に制御される仕組みを解き明かそうとしています。
2. タンパク質に共通する機能ドメインの立体構造と分子認識に関する研究
   多くの真核生物のタンパク質は、特徴的なアミノ酸配列と立体構造をもつ「ドメイン」の組み合わせによって構成されています。互いによく似た立体構造をもつドメインであっても、それぞれが本来の相手となる分子を正確に見分けて結合し、細胞内のシグナル伝達などを厳密に制御しています。よく似た分子が数多く存在する細胞内で、タンパク質はどのようにして結合相手を間違えることなく認識しているのでしょうか。
   私たちは、生体分子のしなやかな動きや、比較的弱く一過性の相互作用によって生み出される精巧な分子識別の仕組みに着目しています。得られた立体構造や分子動態の情報を多角的に解析することにより、タンパク質が特定の相手を選択的に認識する仕組みを原子レベルで解き明かすことを目指しています。

SELECTED PUBLICATIONS

1. Nameki N, He F, Okada M, Takahashi M, Tsuda K, Nagata T, Güntert P, Kobayashi N, Kigawa T, Shirouzu M, Tanaka A, Yokoyama S, Muto Y, Kuwasako K. Solution structure of mouse HBS1L/SKI7-specific UBA domain in complex with ubiquitin: Implications for stalled ribosome recognition. PLoS One. 2026 Jun 3;21(6):e0348877.
2. Dang W, Muto Y, He F, Takahashi M, Tsuda K, Nagata T, Tanaka A, Kobayashi N, Kigawa T, Güntert P, Shirouzu M, Yokoyama S, Kuwasako K. ¹H, ¹³C, and ¹⁵N resonance assignments and solution structure of the CID domain of SR-related- and CTD-associated factor 8 (SCAF8). Biomol NMR Assign. 2025 Dec 9;20(1):7.
3. Kuwasako K, Dang W, He F, Takahashi M, Tsuda K, Nagata T, Tanaka A, Kobayashi N, Kigawa T, Güntert P, Shirouzu M, Yokoyama S, Muto Y. ¹H, ¹³C, and ¹⁵N resonance assignments and solution structure of the N-terminal divergent calponin homology (NN-CH) domain of human intraflagellar transport protein 54. Biomol NMR Assign. 2024 Jun;18(1):71-78.
4. Nameki N, Terawaki SI, Takizawa M, Kitamura M, Muto Y, Kuwasako K. Structural insights into recognition of SL4, the UUCG stem-loop, of human U1 snRNA by the ubiquitin-like domain, including the C-terminal tail in the SF3A1 subunit of U2 snRNP. J Biochem. 2023 Jul 31;174(2):203-216.
5. Nameki N, Takizawa M, Suzuki T, Tani S, Kobayashi N, Sakamoto T, Muto Y, Kuwasako K. Structural basis for the interaction between the first SURP domain of the SF3A1 subunit in U2 snRNP and the human splicing factor SF1. Protein Sci. 2022 Oct;31(10):e4437.
6. Kuwasako K, Suzuki S, Nameki N, Takizawa M, Takahashi M, Tsuda K, Nagata T, Watanabe S, Tanaka A, Kobayashi N, Kigawa T, Güntert P, Shirouzu M, Yokoyama S, Muto Y. ¹H, ¹³C, and ¹⁵N resonance assignments and solution structures of the KH domain of human ribosome binding factor A, mtRbfA, involved in mitochondrial ribosome biogenesis. Biomol NMR Assign. 2022 Oct;16(2):297-303.
7. He F, Kuwasako K, Takizawa M, Takahashi M, Tsuda K, Nagata T, Watanabe S, Tanaka A, Kobayashi N, Kigawa T, Güntert P, Shirouzu M, Yokoyama S, Muto Y. ¹H, ¹³C, and ¹⁵N resonance assignments and solution structures of the two RRM domains of Matrin-3. Biomol NMR Assign. 2022 Apr;16(1):41-49.
8. He F, Endo R, Kuwasako K, Takahashi M, Tsuda K, Nagata T, Watanabe S, Tanaka A, Kobayashi N, Kigawa T, Güntert P, Shirouzu M, Yokoyama S, Muto Y. ¹H, ¹³C, and ¹⁵N resonance assignment of the YTH domain of YTHDC2. Biomol NMR Assign. 2021Apr;15(1):1-7.
9. Kuwasako K, Nameki N, Tsuda K, Takahashi M, Sato A, Tochio N, Inoue M, Terada T, Kigawa T, Kobayashi N, Shirouzu M, Ito T, Sakamoto T, Wakamatsu K, Güntert P, Takahashi S, Yokoyama S, Muto Y. Solution structure of the first RNA recognition motif domain of human spliceosomal protein SF3b49 and its mode of interaction with a SF3b145 fragment. Protein Sci. 2017 Feb;26(2):280-291.
10. Kuwasako K, Takahashi M, Unzai S, Tsuda K, Yoshikawa S, He F, Kobayashi N, Güntert P, Shirouzu M, Ito T, Tanaka A, Yokoyama S, Hagiwara M, Kuroyanagi H, Muto Y. RBFOX and SUP-12 sandwich a G base to cooperatively regulate tissue-specific splicing. Nat Struct Mol Biol. 2014 Sep;21(9):778-86.
11. Tsuda K, Someya T, Kuwasako K, Takahashi M, He F, Unzai S, Inoue M, Harada T, Watanabe S, Terada T, Kobayashi N, Shirouzu M, Kigawa T, Tanaka A, Sugano S, Güntert P, Yokoyama S, Muto Y. Structural basis for the dual RNA-recognition modes of human Tra2-β RRM. Nucleic Acids Res. 2011 Mar;39(4):1538-53.
12. Tsuda K, Kuwasako K, Takahashi M, Someya T, Inoue M, Terada T, Kobayashi N, Shirouzu M, Kigawa T, Tanaka A, Sugano S, Güntert P, Muto Y, Yokoyama S. Structural basis for the sequence-specific RNA-recognition mechanism of human CUG-BP1 RRM3. Nucleic Acids Res. 2009 Aug;37(15):5151-66.
13. Kuwasako K, Takahashi M, Tochio N, Abe C, Tsuda K, Inoue M, Terada T, Shirouzu M, Kobayashi N, Kigawa T, Taguchi S, Tanaka A, Hayashizaki Y, Güntert P, Muto Y, Yokoyama S. Solution structure of the second RNA recognition motif (RRM) domain of murine T cell intracellular antigen-1 (TIA-1) and its RNA recognition mode. Biochemistry. 2008 Jun 17;47(24):6437-50.
14. Kuwasako K, Dohmae N, Inoue M, Shirouzu M, Taguchi S, Güntert P, Séraphin B, Muto Y, Yokoyama S. Complex assembly mechanism and an RNA-binding mode of the human p14-SF3b155 spliceosomal protein complex identified by NMR solution structure and functional analyses. Proteins. 2008 Jun;71(4):1617-36.
15. Kuwasako K, He F, Inoue M, Tanaka A, Sugano S, Güntert P, Muto Y, Yokoyama S. Solution structures of the SURP domains and the subunit-assembly mechanism within the splicing factor SF3a complex in 17S U2 snRNP. Structure. 2006 Nov;14(11):1677-89.

STAFF

行木 香奈子　Kanako Nameki　准教授　Associate Professor
熊谷 紀志　Kazuyuki Kumagai　助教　Assistant Professor

ACADEMIC ACTIVITIES

日本分子生物学会、日本生化学会、日本磁気共鳴学会、日本RNA学会

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