学問の地平から
教員が語る、研究の最前線
第12回 天然物化学・分子遺伝学
本学の教員は、教育者であると同時に、第一線で活躍する研究者でもあります。本企画では、多彩な教員陣へのインタビューをもとに、最新の研究と各分野の魅力を紹介していきます。
第12回 天然物化学・分子遺伝学薬学部薬学科・薬学研究所 市瀬 浩志 教授
薬の“種”を作り出す微生物の生合成経路を解明
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Profile
東京大学薬学部製薬化学科卒業。東京大学大学院薬学系研究科薬学専攻博士課程修了。薬学博士。ケンブリッジ大学化学科、ジョン・イネスセンター遺伝学研究部で博士研究員、東京大学薬学部助手を経て、2004年より武蔵野大学薬学部薬学科教授、薬学部附属薬用植物園園長。2018年より武蔵野大学薬学研究所所長。
病気になった時、私たちを助けてくれるさまざまな薬。その有効成分には、植物や微生物が、代謝によって作り出した物質が数多く使われています。しかも、その代謝経路はヒトをはじめとした動物が持ってない特異的なものであり、まだ多くの謎に包まれています。微生物の中でも特に多様な代謝物質を作ることで知られる放線菌に注目し、代謝物の生合成経路の解明に遺伝子レベルで取り組む薬学部の市瀬浩志教授の研究をご紹介します。
研究の背景
植物・微生物の驚くべき代謝パワー
―薬や毒を作る「二次代謝」―
古くから人間は、自然の植物を薬として使ってきました。現代でも、漢方薬は植物・動物・鉱物などの薬用部位をそのまま用いた生薬を原料としていますし、一般の医薬品にも、植物から見つかった化合物が数多く使われています。たとえば、風邪薬などに配合されている有効成分メチルエフェドリンは、葛根湯の原料の一つである生薬の麻黄(まおう)から抽出された、鎮咳作用の有効成分であるエフェドリンをもとに作った物質です。

植物がヒトにとって薬や毒になる物質を作り出すように、生物が体内で物質を代謝して別の物質を作ることを一般に生合成といいます。ヒトを含めて、地球上の生命体は、生き続けるためにさまざまな栄養素を摂取し、それを代謝してエネルギーや骨格の材料に変えていますが、これら材料づくりのすべてが生合成ということができます。このうち「デンプンを代謝してエネルギー源に変える」といった生命維持に欠かせない代謝の機構を、一次代謝といいます。これは、生物が共通して持っている代謝経路です。一方、植物や微生物は、一次代謝のほかに、生命維持には直接関わらない二次代謝とよばれる経路も備えています。これは一般には動物にはない生合成の仕組みで、植物や微生物が作る毒や薬またはその原料(種、シーズ)は、この二次代謝に由来する物質です。
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▲附属薬用植物園にて

―二次代謝は植物の生存戦略?―
たとえば、トリカブトにふくまれるアコニチンという物質は、わずかな量でも人間を死に至らせる猛毒ですが、その毒を作らなければトリカブトは生きていけないのかというと、決してそんなことはありません。

では、なぜ植物や微生物は二次代謝によって生命に直接関わらないものを作るのか。その疑問に対する一つの考え方として「自分が生き残るための生存戦略ではないか」というものがあります。

植物や微生物は、環境の中でさまざまな生物と共に生きています。自己の生存が他の生物に脅かされた時、動物は逃げることもできますが、植物はその場所で生きるほかありません。植物や微生物は、生存戦略の一つとして、自身には安全で、かつ他の生物に一定の影響を与えるような物質をあえて作り出せるように、二次代謝を発達させたのではないか、という考え方があります。美しく甘い香りの花々に誘われて私たちは、花木の下に集いますが、これは、花の色素や香気を担う二次代謝に由来する物質がヒトを誘引していることになります。興味深い事例ですね。

また、動物は食事からさまざまな栄養素を摂っていますが、植物は空気中の二酸化炭素や肥料として用いるチッソ・リン酸・カリなど、基本的な元素を含む単純な物質だけを取り込んで、代謝によって生きるために必要な全ての物質を作っています。そういう意味では、植物は動物以上に豊かな代謝のパワーを持っていると言えるでしょう。
研究について
ミクロの巨人・放線菌の生合成経路を解き明かす
―数々の抗生物質の生産者―
生合成研究のなかでも、私が研究テーマとして取り上げているのが、放線菌という土壌で生息する細菌が作る代謝物の生合成経路の解明です。
「放線菌」というちょっとユニークな名前は、線を放つようにきれいに菌糸を伸ばして増えていくことから付けられました。自然環境のどこにでもいる細菌ですが、土や水の中で生き抜いていくために、多種多様な二次代謝物質を作ります。たとえば、落ち葉を分解して腐葉土にする力を持つ放線菌は、代謝物として匂い物質を生産します。森の中に行くと土の匂いを感じますが、あの匂いは、主に放線菌が作っているものです。放線菌が持続可能な環境保全に寄与している典型的な例になります。

また放線菌は、数多くの抗生物質を生産する細菌としても知られています。結核の死亡率を劇的に低下させたストレプトマイシン、臓器移植後の免疫抑制剤として使われるタクロリムス、そして大村智先生のノーベル医学生理学賞の受賞対象にもなった抗寄生虫薬イベルメクチンの原料となったエバーメクチン。これらは全て、放線菌の代謝物から生まれたものです。

このほかにも放線菌の代謝物は数多くあり、人間に役立つ微生物代謝物の過半数は放線菌が生産した物質だといわれるほどです。小さな細菌ですが、驚異的な代謝パワーを持つことから、「ミクロの巨人」ともよばれることもあります。
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▲寒天培地で生育した放線菌

―酵素の機能解明がモノづくりのヒントに―
自然界で放線菌が抗生物質を生産する過程では、反応を触媒するタンパク質・酵素によって、ジグソーパズルのピースを組み合わせるように、確実に生合成が行われています。私の研究は、酵素、酵素の設計図となる遺伝子、そして代謝物の3つの側面から、二次代謝産物としての天然物の生合成経路の解明を目指すものです。現在は、放線菌が生産するナフトキノン型抗生物質のアクチノロジンや関連化合物の生合成に関わる酵素の機能を解析し、ユニークな生合成反応を担う酵素の発見に繋がる可能性を探っています。

ターゲットとしている物質は、一次代謝から作られる原料物質から26段階程度の化学変化を経て作り出されます。各段階の化学変化は、元素間の結合や切断といった紙の上で書けば単純なものですが、その特異性や効率は驚異的で人工的な化学合成では達成できないものもあります。研究手法としては、有機化学を中心に生化学や情報科学を融合した学際的なアプローチで酵素機能の解明に取り組んでいます。酵素は、タンパク質として特定の立体構造を維持して物質を変換しますが、立体構造既知で機能が類維している場合があります。このようなケースでは、対象酵素のタンパク質をモデリングという手法を用いてコンピューター上で構築できることがあります。この結果、ナノメートル(1 nmは10億分の1m)単位の世界で酵素が機能する様子を、三次元的に可視化して予測をすることができるので、それを実験的に証明していくという手法を用いています。物質が徐々に変化していく過程を明らかにしていくと、天然物の生合成で普遍的に重要な反応とそれを担う酵素が見えてきます。自然界の生合成反応の数は莫大ですが、私の研究がその解明の一隅を照らすものになればと願っています。

植物や微生物だけが持つ代謝のパワー、つまり植物や微生物が体内で行っている「生物のモノづくり」の仕組みの解明を進めることは、医薬品などの有用物質生産や環境保全といったヒトの安心・安全への貢献や新しいモノづくりの開拓へのヒントになるのではないかと考えています。
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▲コンピューターを使った酵素機能シミュレーション

脚光を浴びる中分子薬がターゲット
医薬品は、分子量によって、500以下の低分子薬、500~2000程度の中分子薬、さらに1万を優に超えるような高分子薬に大きく分けられます。以前は低分子薬が数多く開発されていましたが、2000年代になり、がん治療に使われる分子標的薬など、高分子の抗体医薬品が増えてきました。そして現在、医薬品の世界で注目が集まっているのが、低分子と高分子の中間に位置する中分子薬です。例えば、たとえば、2015年と2017年に発売された新しいC型肝炎ウィルス治療薬は、いずれも医薬品成分の分子量が947、1113と中分子領域の医薬品で、主要なタイプのC型肝炎に対して95%以上の治癒率を示す画期的なものとなりました。この薬の作用機序はウィルスの複製に関わるタンパク質複合体の形成を選択的に阻害することとされており、中分子という分子サイズが新薬開発の鍵になったことが予想されます。また、微生物が作り出す天然物も、多様な分子構造をもつ中分子の宝庫で、先述したエバーメクチンも分子量800を越える中分子です。社会的ニーズの高い中分子の領域で、微生物のモノづくりをヒントに、人知が及ばないような構造や生物活性をもったものをつくる。そんな夢に少しでも近づけるように研究の歩みを進めることが今の私の目標です。
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